Kilis, Akdeniz ve Güneydoğu bölgeleri arasındaki geçiş kuşağı üzerinde bulunmaktadır. Kent, tarih boyunca Süryaniler, Hititler, Persler, Romalılar, Bizanslılar ve Osmanlıların egemenliğinde kalmıştır. 636 yılında Halife Ömer tarafından İslam devleti topraklarına katılmış ve Bizans’a karşı bir sınır karakolu niteliği taşımıştır.